Su nombre proviene del mapudungun meli pillañ que significa “cuatro pillanes”. Fue fundada el 11 de octubre de 1742 por José Manso de Velasco. El 1 de septiembre de 1893 se inauguró la estación de trenes de Melipilla, siendo la cabecera del primer tramo que se construyó del Ramal de Santiago a Cartagena. Entre 1915 y 1940 funcionó un ramal de trocha desde Melipilla a Ibacache, el cual dejó de operar debido a su baja rentabilidad.

El terremoto de 1985 destruyó gran parte de la antigua estación, la cual fue clausurada en 1986. Poseía una arquitectura muy similar a la de San Bernardo, un edificio de un piso con un cobertizo soportado por vigas de madera, dos andenes y cuatro vías: una local, una recta y dos desvíos dentro del patio de maniobras. Al momento de la visita, solo quedaban algunos muros de ladrillos y la base de la cabina de movilización. Además, nos informaron que dentro del recinto de la estación vivía gente y que no era recomendable ir.

Para el año 2026 se proyecta que esté habilitado el servicio de tren de Santiago a Melipilla. El proyecto contempla una inversión estimada de 1.554 millones de dólares y pasará por ocho comunas de la Región Metropolitana: Estación Central, Cerrillos, Maipú, Padre Hurtado, Peñaflor, Talagante, El Monte y Melipilla. La iniciativa permitirá ahorros de hasta más de 2 horas diarias de tiempo de viaje, considera 11 estaciones en un trayecto de 61 kilómetros de extensión, con tres vías hasta Malloco (dos de pasajeros y una de carga) y dos hasta Melipilla (una de pasajeros y una de carga), junto con conexión con líneas 1 y 6 de Metro. Se estima que el nuevo trazado tendrá una demanda aproximada de 50 millones de pasajeros por año para un área de influencia de más de un millón 100 mil habitantes.